眼科用藥
預灌封注射器(PFS)已被證明是一種非常好的初級包裝，同時也是一種醫(yī)療裝置，可以進行安全給藥，用于白內障手術和治療內眼病理性血管增生等眼科疾病。多年來，眼科抗血管藥物的市場穩(wěn)步增長，使得預灌封注射器(PFS)越來越受歡迎。本文概述了眼科用無硅油預灌封注射器的關鍵特性，并討論了無硅油預灌封注射器安全性和功能性，它可被視為市場上現(xiàn)有眼科注射用硅化預灌封注射器的替代品。
在眼科治療應用中，預灌封注射器經常裝入治療不同眼疾的藥物。而眼科通常有兩大治療領域：在前眼球部分進行的白內障手術和對內眼角病理性血管增生的治療。在白內障手術中，會用注射器將透明質酸等粘彈劑(表 1)注入眼睛的前房和晶狀體腔。一方面，這可以確保眼球前房保持穩(wěn)定；另一方面，這種物質有助于提高眼球組織的可見度(圖 1a)。內眼注射重組單克隆抗體(mAbs) ——抗血管內皮生長因子(anti-vegf)蛋白(表1)可阻止病變血管的生長。這種相對新穎的療法可用于濕性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和視網(wǎng)膜靜脈閉塞等疾病的非手術治療(圖 1b)。
眼科藥物市場
近年來，眼科用抗新生血管生成劑的市場穩(wěn)步增長，而手術輔助用品的市場則保持不變，甚至有所下降。這充分反映了人口老齡化、抗血管內皮生長因子療法的適應癥越來越多以及產品的重復應用(圖2)。盡管抗血管內皮生長因子產品的開發(fā)將朝著延長其治療效果、減少玻璃體內注射次數(shù)的方向發(fā)展，但預計其增長趨勢仍將持續(xù)。
與傳統(tǒng)包材系統(tǒng)相比，預灌封注射器的優(yōu)勢在于：
制備用于玻璃體內注射的抗血管內皮生長因子藥物有不同的方案：
– 可將藥物儲存在西林瓶中，然后通過以下方法轉移到過濾針頭中進行注射(醫(yī)生)。
– 另外，抗血管內皮生長因子藥物可以儲存在直接用于眼科注射的預灌封注射器中。這可以是帶有烘焙硅油(BOS) 的玻璃注射器。新開發(fā)的無硅油玻璃材質或環(huán)烯烴聚合物 (COP) 注射器必須經過進一步的眼科應用測試。
與西林瓶和注射器的組合相比，使用PFS 的優(yōu)勢在于它省去了許多配制步驟，并能最大限度地減少劑量誤差 ，因為 PFS 中已含有所需注射量和正確濃度的藥物( 圖 3)。
與西林瓶包裝的產品相比，過去4 年來，預灌封注射器包裝的抗血管內皮生長因子產品的銷售額不斷增長，反映了這一優(yōu)勢(圖 4)。
此外，S.M. Dounce 等人[8] 的研究表明，含烘焙硅油(BOS)的玻璃預灌封注射器和不含硅油的 COP 注射器的顆粒含量都低于傳統(tǒng)的硅油噴涂式注射器。
眼科注射器的關鍵特性
用于眼科注射的注射器必須符合以下要求：必須能夠精確、可重復地遞送小劑量藥物，具有良好的功能性以及微粒含量低，并與預定的藥物配方兼容(圖5)，下面將詳細介紹所有這些特點。
小容量精確劑量
在眼科治療過程中，必須反復注射精確的劑量，這對藥物的療效和患者的安全至關重要。許多用于眼科的藥物粘度較高，注射量較低， 通常為 50-100 μl。最適合的是0.5和1ml 預灌封注射器，產品具有相當小的內徑，具有良好的可注射性，嚴格的尺寸公差和非常精確的刻度來測量給藥劑量。
尺寸公差和精確的劑量標記或刻度印刷通常在制造過程中完成。在格雷斯海姆(Gerresheimer)，打印的尺寸和精度(從注射器尖端到劑量標記的距離)由專有的攝像系統(tǒng)進行檢測，確保100%的控制 。由玻璃制成的預灌封注射器的內徑公差可以設置為±0.05或±0.1 mm，自動化印刷工藝通常會導致劑量標記位置公差為±0.25 mm。肩部形狀通常會產生±0.5 毫米的額外公差?？紤]到所有參數(shù)，最壞情況下排出量的變化為±22.4 μl [9]?；旧?，0.5ml預灌封注射器的公差較小，而 COP 注射器以成型為基礎的制造工藝的特殊性，所以其尺寸公差更要小得多。
需要注意的是，活塞的設計以及肉眼和拇指也會影響眼內注射劑量的準確性。因此，建議使用定量裝置，如 Congruence MDS [10]。
用于抗血管內皮生長因子(VEGF)治療的生物技術藥物通常非常昂貴，因此預灌封注射器中的剩余容積(包括針頭、錐體和肩部的容納容積)就顯得尤為重要，必須加以優(yōu)化， 以避免不必要的藥物浪費。此外，還建議使用低死腔( LDV)的特殊針頭(圖 6)。
低微粒含量 - 符合 USP 標準
雖然硅油對人體無害，但玻璃體內注射治療新生血管性視網(wǎng)膜疾病具有重復性，且玻璃體是一個狹小的密閉空間，因此可能會增加治療并發(fā)癥的風險，如漂浮顆粒、眼內炎和高眼壓[11-14]。此外，除了硅油，從注射器體上脫落的其他微粒、橡膠或注射器內表面與藥物、硅油或其他微粒相互作用產生的二次微粒也會導致此類安全風險。
因此，用于眼科應用的PFS 必須符合 USP 規(guī)定的眼科產品微粒要求。不過，應考慮到USP 規(guī)定了藥物/器械組合產品的微粒含量，因此器械的微粒數(shù)應該更低。
2021 年 Dounce S.M. 等人的研究表明，與胰島素注射器和油酰胺潤滑的塑料相比，烘焙硅油(BOS)的玻璃注射器和無硅油 COP 注射器的微粒含量明顯較低 [8]。最新注射器的微粒含量(1-100 μm)大大超過了 USP 的要求。
在這組實驗中，目的是檢查其他無硅油系統(tǒng)，包括一個玻璃無硅油注射器和 3 種不同的膠塞，這些膠塞都有特殊的設計和涂層，可與無硅油針筒一起使用(進一步表示為膠塞 1、2 或 3)[15]。其中兩種采用聚四氟乙烯 (PTFE)涂層(膠塞 1 和 2)，但橡膠配方和制造工藝不同；另一種采用熱塑性彈性體(TPE)，無需額外涂層 。我們將玻璃無硅油系統(tǒng)與相同膠塞(膠塞1、2、3)的無硅油 COP系統(tǒng)，以及帶有BOS和現(xiàn)代涂層膠塞的玻璃注射器進行比較。
在注射器中注入注射用水(WFI)，并用實驗室設備封口 。根據(jù)美國藥典 ，在實時儲存 3 個月(T1)后， 使用光遮蔽法測量亞可見微粒，見圖 7、圖 8 和圖 9。[15].
很明顯，無硅油注射器的微粒數(shù)非常低。無論是在玻璃管和 COP 管之間，還是 3 種不同的膠塞之間，都沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上的差異。此外，烘焙硅油(BOS)注射器顯示的微粒含量與無硅油注射器相當，這表明兩者都非常適合眼科應用。無硅油和烘焙硅油(BOS)預灌封注射器都符合USP <789> 要求，為來自藥物的微粒提供額外的緩沖。
卓越的功能
雖然玻璃體內給藥是當今最常見的手術之一[16]，但為了很大限度地減少手術過程中的疼痛和不良副作用，注射本身一方面需要高素質的專業(yè)人員，另一方面也需要注射器具有良好的功能，從而產生可接受的注射力。特別是對于某些藥物制劑，通常是以蛋白質為基礎的藥物制劑而言，這些因素變得尤為重要，因為它們具有很高的粘性。
降低注射力的最重要性能因素是針頭內徑和注射器針筒本身。在眼科實踐中，注射器針頭的使用或多或少都有規(guī)定，僅限于使用30G 和31G 的針頭[17]，這樣可以保證患者在注射過程中痛苦較少。薄壁針頭和微錐形針頭的改良也被證明可以減少注射力，讓患者更舒適地進行玻璃體內注射[18]。為了降低針頭脫落的風險，并允許使用特殊的眼科細針，必須使用符合 ISO 80367-7 標準的魯爾鎖注射器。
如果選擇眼科注射器針筒，則必須盡可能選擇最小的針筒直徑，這樣就可以在0.5 毫升或 1 毫升長注射器之間做出選擇。一方面，注射器針筒內表面的良好潤滑可確保良好的啟動力和滑動力斷裂松動和滑動力(BGLF) 曲線。另一方面，硅油可能會與配方發(fā)生相互作用，產生副作用。
為了檢驗上述無硅油玻璃和COP 預灌封注射器的功能性，對它們在不同時間點的BGLF 曲線進行了檢測：T0- 封口后 3 天；T1-3 個月 RT 實時老化；T1 加速-3 個月 40 °C/75 % 相對濕度加速老化(=1 年)，T2-6 個月 RT 實時老化；T2加速3 個月 40 °C/75 % 相對濕度加速老化 (=3 年)。
加速老化 3 個月后，玻璃注射器和 COP 無硅注射器的 BLGF 都低于 20 N(圖 10，此處僅顯示玻璃注射器的數(shù)據(jù))。膠塞1 的數(shù)值和結果重現(xiàn)性更好。對于膠塞 2 而言，COP 針筒的結果并不樂觀，因為在針筒的長度方向上滑動力增大，這可能意味著膠塞與COP 針筒不匹配(數(shù)據(jù)未顯示)。
對于所有 3 種膠塞，注射器針筒前5 毫米處數(shù)值的變化可解釋為這一階段從干燥表面向濕表面的過渡。濕潤的表面有助于膠塞的滑行，并確保良好的滑動力。調整塞孔工藝也可能有助于提高松動值。
所有注射器和膠塞的改型對滑動力沒有觀察到老化效應，甚至都沒有觀察到正老化效應(數(shù)據(jù)未顯示)。
總之，這些結果表明，無硅注射器在經過額外的系統(tǒng)調整(如正確選擇膠塞和改進膠塞工藝)后，可以成為眼科用烘焙硅油(BOS)注射器的可行替代品。當然，玻璃和COP 兩種選擇都可以被視為具有可接受的功能，即使在長期儲存后，微粒含量也非常低。不過，毫無疑問，此類系統(tǒng)應在最終產品中進行嚴格測試。
減少鎢或無鎢
對于大多數(shù)玻璃注射器來說，鎢針是在針筒成型過程中使用的，以達到針孔成型的目的。鎢作為一種微量元素，在預灌封注射器中是一個值得關注的問題，主要與蛋白質制劑結合使用。有研究表明，鎢會參與藥液中蛋白質解折和聚集，從而可能會導致免疫原性增加，不過這種情況更可能發(fā)生在皮下注射過程中[19] 。
在眼科領域廣泛使用的抗血管內皮生長因子(VEGF)產品是一種單克隆抗體，本身是一種蛋白質。因此，必須準確研究用于抗血管內皮生長因子(VEGF)儲存和給藥的預灌封注射器的鎢問題。
不同的監(jiān)管文件和方法學建議明確規(guī)定了此類預灌封注射器的要求：
– 使用鎢還原或無金屬注射器注射蛋白質制劑。
– 對使用含鎢注射器時，蛋白質配方對鎢的敏感性進行進一步調查。
減少或消除鎢的方法多種多樣。實踐證明，在標準玻管成型后引入清洗步驟，可顯著減少鎢殘留的數(shù)量。此外， 還可考慮使用其他材料作為成型針，如陶瓷針或 COP 注射器 ( 通過成型生產，不使用鎢針)。
總結
在眼科應用中，特別是在持續(xù)治療內眼病理性血管增生方面，預灌封注射器(PFS)已顯示出其優(yōu)于西林瓶加轉移用過濾針頭的優(yōu)勢。眼內給藥程序的特殊性和用于治療黃斑疾病的藥物的性質特性，與推薦用于眼科的預灌封注射器的關鍵特性不謀而合：劑量準確、功能良好、微粒含量低以及優(yōu)異的藥物相容性表現(xiàn)。在這種情況下，低鎢、無鎢、無硅油或烘焙硅油玻璃魯爾鎖注射器可作為眼科藥物的良好平臺。
作者:Dr. Tatiana Cheusova Pharmaceutical Support Manager Gx Biological Solutions
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