在本文中，格雷斯海姆(Gerresheimer)公司的高級(jí)醫(yī)學(xué)事務(wù)經(jīng)理 RezaAbedian 博士、全球市場(chǎng)經(jīng)理 MarieStockton 以及科學(xué)事務(wù)與應(yīng)用技術(shù)負(fù)責(zé)人 BerndZeiss 探討了玻璃體內(nèi)注射( IVI )的復(fù)雜性及尚未滿足的臨床需求，并闡釋了格雷斯海姆注射器技術(shù)如何助力克服這些挑戰(zhàn)。
通過(guò)玻璃體內(nèi)注射( IVI )將蛋白類液體藥物直接輸送至玻璃體，改變了視網(wǎng)膜疾病的治療方式。IVI 可以將精確濃度的藥物直接輸送到眼后段，并且最大限度地減少全身副作用¹。雖然 IVI 在臨床上療效顯著，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括注射劑量的精確性和操作的可重復(fù)性、操作流程的效率不高以及患者的安全性等問(wèn)題²。為此，格雷斯海姆通過(guò)深入研究與測(cè)試，開發(fā)了針對(duì) IVI 優(yōu)化的注射器技術(shù)，并持續(xù)投入創(chuàng)新以便更好地服務(wù)臨床需求，惠及患者健康。
IVI 在視網(wǎng)膜疾病治療中的核心作用
玻璃體內(nèi)注射(IVIs)已成為注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-VEGF)藥物、皮質(zhì)類固醇和抗生素以治療視網(wǎng)膜疾病的標(biāo)準(zhǔn)手段。這一方式對(duì)于治療多種嚴(yán)重眼部疾病至關(guān)重要。濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是導(dǎo)致老年人視力喪失的主要原因之一，通過(guò)anti-VEGF治療可抑制VEGF活性，減少新生血管形成和液體滲漏，從而穩(wěn)定甚至改善許多患者的視力。同樣，糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等疾病也常通過(guò)玻璃體內(nèi)注射來(lái)減輕黃斑水腫，恢復(fù)或維持患者的視力。隨著糖尿病患者數(shù)量的增加以及大多數(shù)地區(qū)人口老齡化的加劇，玻璃體內(nèi)注射(IVIs)的需求量逐年上升，對(duì)于高效且有效的 IVI 治療的需求也隨之增長(zhǎng)。
劑量準(zhǔn)確性：注射器與操作經(jīng)驗(yàn)雙重挑戰(zhàn)
IVI 面臨的挑戰(zhàn)：確保劑量與注射體積的精確性以及操作的可重復(fù)性
由于玻璃體內(nèi)注射體積通常為20 -100 微升(μL)，因此精準(zhǔn)且可重復(fù)的微升級(jí)別給藥至關(guān)重要。其中所使用的注射器是一個(gè)關(guān)鍵因素，但醫(yī)生的操作經(jīng)驗(yàn)也極大影響劑量準(zhǔn)確性³。注射過(guò)程中，推動(dòng)活塞以排出氣泡并完成注射器預(yù)充的操作，推注幅度是否準(zhǔn)確也會(huì)影響最終注射的劑量。這一點(diǎn)在注射劑量非常小時(shí)尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橥茥U只能移動(dòng)一個(gè)極小的距離。此外，傳統(tǒng)注射器僅依賴外筒的視覺(jué)標(biāo)記(如黑色環(huán))定位劑量，進(jìn)一步增加誤差風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)評(píng)估800次注射的研究顯示，使用預(yù)灌封注射器(PFS)時(shí)，22%的注射劑量偏差超過(guò)目標(biāo)體積(0.05mL)的20%?。
患者安全與治療效果
如前文所述，在注射小劑量藥物時(shí)，精確給藥是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果過(guò)量注射，可能會(huì)引發(fā)諸如眼內(nèi)炎癥、出血以及眼內(nèi)壓升高(IOP)，也被稱為術(shù)后眼壓升高? 等并發(fā)癥。對(duì)于如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等需要反復(fù)注射治療的慢性疾病，這些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。
另一方面，由于操作技術(shù)的差異，以及某些注射器存在較大的殘留空間(dead space)，可能導(dǎo)致給藥劑量不足，而劑量不足可能降低治療效果，同時(shí)也造成昂貴藥物的浪費(fèi)。
另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題是在注射過(guò)程中微粒進(jìn)入玻璃體內(nèi)。這一問(wèn)題在治療需要反復(fù)注射的疾病中尤為重要，因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，這些微?？赡茉谘蹆?nèi)積聚(通常被稱為“飛蚊癥”)，并可能影響視力。因此，《美國(guó)藥典》(USP <789>)和《歐洲藥典》(Ph Eur 2.9.19)，對(duì)微粒數(shù)量有嚴(yán)格的監(jiān)管要求。注射時(shí)進(jìn)入玻璃體的微粒主要來(lái)自潤(rùn)滑注射器內(nèi)壁的硅油、藥物處方本身、給藥過(guò)程以及密封膠塞。
將藥物從西林瓶轉(zhuǎn)移至普通硅化注射器的過(guò)程會(huì)顯著增加微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。而使用預(yù)灌封注射器(PFS)則能夠顯著降低殘留體積和微粒負(fù)荷，同時(shí)大幅減少污染風(fēng)險(xiǎn)，從而降低眼內(nèi)炎的發(fā)生6,7。
操作效率與臨床負(fù)擔(dān)
目前 IVI 的操作往往較為耗時(shí)，這在臨床環(huán)境中增加了成本并加重了資源負(fù)擔(dān)。如果治療藥物是以西林瓶形式儲(chǔ)存的，則在給藥前必須先將其轉(zhuǎn)移至注射器中，并按照患者所需的劑量進(jìn)行預(yù)充。這一過(guò)程不僅增加了人為操作失誤的可能性，也降低了操作的整體效率。隨著需要通過(guò) IVI 治療的視網(wǎng)膜疾病患病率不斷增加，優(yōu)化流程提高效率對(duì)降低醫(yī)療成本與資源消耗尤為重要。
應(yīng)對(duì) IVI 挑戰(zhàn)的解決方案
格雷斯海姆作為全球的眼科包裝解決方案提供商，致力于持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新，以應(yīng)對(duì)該領(lǐng)域尚未滿足需求的解決方案。
預(yù)灌封注射器(PFS)(圖1)是優(yōu)化注射流程的第一步。在此方式下，藥物已按正確的體積和劑量濃度預(yù)先填充至玻璃或環(huán)烯烴聚合物(COP)注射器中，無(wú)需再?gòu)奈髁制哭D(zhuǎn)移至注射器。使用預(yù)灌封注射器不僅簡(jiǎn)化了操作流程，還能減少潛在的誤差和污染的可能性。最重要的是，近期研究表明，采用預(yù)灌封注射器(PFS)進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射(IVIs)可顯著降低眼內(nèi)炎的發(fā)生率?。
圖 1：0.5mL玻璃注射器(含魯爾鎖接頭)，可選BOS烘烤硅化或無(wú)硅油設(shè)計(jì)，支持(RTF®)免洗免滅配置與多種劑量標(biāo)記選項(xiàng)。
BOS烘烤硅化注射器
與適用于多種藥物和應(yīng)用的傳統(tǒng)噴涂硅油工藝不同，只有特殊的低微粒硅化工藝(如烘烤硅化工藝，簡(jiǎn)稱BOS)才能形成更薄、更均勻且更穩(wěn)定的硅油層，這是因?yàn)楣栌屯ㄟ^(guò)氫鍵與部分共價(jià)鍵結(jié)合在了表面。這大大降低了硅油在藥物保質(zhì)期內(nèi)以及注射過(guò)程中遷移到藥物中的風(fēng)險(xiǎn)，從而避免可能引起聚集、藥物相互作用以及微粒遷移至玻璃體內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。BOS 已經(jīng)證明能夠滿足 USP <789> 對(duì)眼科藥物微粒要求。
無(wú)硅油注射器
格雷斯海姆推出的無(wú)硅油注射器標(biāo)志著注射器技術(shù)的一項(xiàng)重大創(chuàng)新。這類注射器摒棄含硅潤(rùn)滑劑，從而避免硅油導(dǎo)致的微粒形成，因?yàn)楣栌涂赡茉诓Ａw內(nèi)注射前誘發(fā)蛋白質(zhì)聚集。注射器中硅油的釋放可能加劇這一過(guò)程，并導(dǎo)致制劑中蛋白質(zhì)聚集的微粒增多?。因此，去除硅油有助于提高包材與敏感蛋白類藥物的相容性，降低聚集風(fēng)險(xiǎn)?。
經(jīng)驗(yàn)證的注射器性能
在一項(xiàng)評(píng)估烘烤硅化(BOS)注射器和無(wú)硅油注射器性能的研究中，發(fā)現(xiàn)其微粒水平顯著低于《美國(guó)藥典》<789>的要求，這證實(shí)了它們適用于眼科應(yīng)用(圖 2)。測(cè)試過(guò)程中使用了注射用水，分別對(duì)玻璃和環(huán)烯烴聚合物(COP)材質(zhì)的注射器在實(shí)時(shí)和加速儲(chǔ)存條件下進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，在所有測(cè)試條件下，微粒數(shù)量均保持在較低水平。對(duì) BOS 和不含硅油注射器的比較分析表明，這兩種選擇都安全有效，并符合 USP <789> 標(biāo)準(zhǔn)要求。
圖 2：根據(jù) USP <789> 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不含硅油的 1 毫升注射器以及經(jīng)過(guò)硅化處理的系統(tǒng)進(jìn)行了微粒測(cè)量。圖中虛線分別表示符合 USP <789> 標(biāo)準(zhǔn)的三類微粒限值。所有測(cè)試用注射器均填充了注射用水。具體說(shuō)明如下：COP/Glass 表示注射器材料；Spray Silic 表示噴涂硅油處理；BOS 表示烘烤硅化處理，且每種材料均配備帶有涂層的膠塞。此外，SOF(無(wú)硅油注射器)與膠塞1-3相關(guān)的注射器，其特征在于采用不同類型的膠塞設(shè)計(jì)。
劑量準(zhǔn)確性
為了精確輸送微升級(jí)劑量，需要使用容量為0.5 mL或1 mL的預(yù)灌封注射器(PFS)，因其具有較小的內(nèi)徑。玻璃注射器內(nèi)徑公差可設(shè)定為±0.1 mm，甚至可達(dá)±0.05 mm，以滿足最嚴(yán)苛的要求。而環(huán)烯烴聚合物(COP)注射器采用注塑成型工藝，這意味著其尺寸公差更小，從而實(shí)現(xiàn)更高的劑量體積準(zhǔn)確性。
劑量標(biāo)記是眼科專家在進(jìn)行此類小劑量注射時(shí)的重要視覺(jué)輔助工具。這種可視劑量標(biāo)記有助于準(zhǔn)確判斷膠塞的停止位置，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者所需劑量的精確注射。格雷斯海姆在其玻璃注射器生產(chǎn)工廠中采用了先進(jìn)的視覺(jué)檢測(cè)系統(tǒng)，確保注射器上的劑量標(biāo)記準(zhǔn)確無(wú)誤，誤差范圍低至± 0.25 mm。
啟動(dòng)力與滑動(dòng)力
啟動(dòng)力和滑動(dòng)力(BLGF)測(cè)試進(jìn)一步驗(yàn)證了這些注射器用于玻璃體內(nèi)注射(IVIs)的適用性。在經(jīng)過(guò)三個(gè)月的加速老化測(cè)試(相當(dāng)于實(shí)際儲(chǔ)存三年)后，所有無(wú)硅油玻璃注射器的BLGF值均低于20 N，表明出了優(yōu)異的使用性能。滑動(dòng)力未受老化影響，突顯該注射器系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性(圖3)。
圖 3：無(wú)硅油注射器與噴涂硅油注射器啟動(dòng)力滑動(dòng)力的比較。推注速度：270 毫米/分鐘。每個(gè)注射器均為 1 毫升細(xì)長(zhǎng)，配備普通璧厚27G針頭，并填充注射用水。每項(xiàng)測(cè)試均平行測(cè)試160次：總共 [T0(灌注后3天)，T1(3個(gè)月)，T1加速(根據(jù) ICH 標(biāo)準(zhǔn)加速老化 3個(gè)月)，T2加速(根據(jù) ICH 標(biāo)準(zhǔn)加速老化 6個(gè)月)，T2(6個(gè)月)]。注釋：SOF with plungers 1–3：無(wú)硅油注射器，帶有三種來(lái)自不同廠家的特殊膠塞；Glass Spray Sili：0.5mg噴涂硅油玻璃注射器+覆膜膠塞。
滿足患者與臨床醫(yī)生的需求
在推動(dòng)創(chuàng)新的同時(shí)，格雷斯海姆始終將提升患者和臨床醫(yī)生在玻璃體內(nèi)注射過(guò)程中的體驗(yàn)置于首位。通過(guò)減少甚至消除硅油顆粒，并確保預(yù)灌封注射器(PFS)注射順暢，公司提供的解決方案顯著提升了患者安全性。對(duì)臨床醫(yī)生而言，采用預(yù)灌封注射器簡(jiǎn)化了準(zhǔn)備工作，縮短了操作時(shí)間，同時(shí)降低了給藥誤差和污染風(fēng)險(xiǎn)。這不僅大幅提升了工作流程的效率，也讓醫(yī)護(hù)人員(HCPs)能夠更專注于患者護(hù)理。
IVI 操作還能進(jìn)一步優(yōu)化嗎？
格雷斯海姆的注射器已經(jīng)大幅改善了玻璃體內(nèi)注射所面臨的挑戰(zhàn)。然而，眼科專家的判斷力、操作技巧和臨床經(jīng)驗(yàn)，仍會(huì)對(duì)微升級(jí)別給藥的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性以及患者舒適度產(chǎn)生影響10。這些因素在處理極小劑量時(shí)尤為關(guān)鍵——例如，治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變時(shí)，注射劑量可能低至 20 μL。在此類情況下，患者的安全性和舒適性更需重點(diǎn)關(guān)注。此外，還需考慮藥物的治療窗口：若治療窗口較窄，劑量過(guò)高或不足可能對(duì)治療效果產(chǎn)生更大影響。因此，格雷斯海姆發(fā)起了一項(xiàng)創(chuàng)新項(xiàng)目，旨在開發(fā)一種輔助注射裝置，以進(jìn)一步優(yōu)化玻璃體內(nèi)注射的精準(zhǔn)度、安全性和操作效率，更好地滿足患者和醫(yī)護(hù)人員的需求。
開展以用戶為中心的研究
以用戶為中心是格雷斯海姆開發(fā)流程的核心理念。每當(dāng)發(fā)現(xiàn)潛在的未被滿足的需求時(shí)，公司首先會(huì)開展用戶偏好研究。在本案例中，通過(guò)在線問(wèn)卷與面對(duì)面訪談相結(jié)合的方式，對(duì)25位視網(wǎng)膜專家進(jìn)行深入調(diào)研，旨在確認(rèn)臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)并挖掘更多未被滿足的需求11。隨后，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)五位國(guó)際權(quán)威意見領(lǐng)袖(KOLs)進(jìn)行了深度訪談。研究結(jié)果表明，操作便捷性、針頭定位的精確性，以及給藥劑量的準(zhǔn)確性與一致性，被醫(yī)護(hù)人員視為關(guān)鍵因素。
初步概念測(cè)試
基于初步研究，團(tuán)隊(duì)提出了多個(gè)設(shè)想的裝置概念，重點(diǎn)聚焦于用戶尚未被滿足的需求，例如操作特性以及預(yù)定注射劑量的準(zhǔn)確性。隨后，對(duì)這些裝置概念進(jìn)行了驗(yàn)證測(cè)試和用戶體驗(yàn)驗(yàn)證。采用定性評(píng)估與統(tǒng)計(jì)分析相結(jié)合的方法，確定使用輔助裝置的預(yù)灌封注射器注射與手動(dòng)注射進(jìn)行常規(guī)治療的結(jié)果是否存在顯著差異。結(jié)果顯示，與手動(dòng)注射相比，裝置輔助注射減少了輸送量的可變性，劑量一致性顯著優(yōu)于手動(dòng)操作(圖4)。
圖4：注射20、50和80μL樣本使用輔助裝置的預(yù)灌封注射器注射與手動(dòng)注射的方差相等性檢驗(yàn)的結(jié)果。標(biāo)準(zhǔn)差的多重比較區(qū)間，α = 0.05。
原型裝置的深度測(cè)試
隨后，成功研制出注射輔助裝置的升級(jí)版原型，并對(duì)其在20、50和80 μL目標(biāo)劑量下的注射準(zhǔn)確性與重復(fù)性進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。五名使用者分別使用帶有注射輔助裝置原型的預(yù)灌封注射器(PFS)，以及采用視覺(jué)劑量標(biāo)記的預(yù)灌封注射器作為當(dāng)前IVI 的標(biāo)準(zhǔn)操作方法，對(duì)每個(gè)目標(biāo)劑量體積進(jìn)行了注射(每位使用者對(duì)每個(gè)目標(biāo)劑量注射10次)(圖5)。
圖 5：注射20、50和80μL樣本使用輔助裝置的預(yù)灌封注射器注射與手動(dòng)注射的劑量分布直方圖。
結(jié)果表明，使用該注射裝置時(shí)，注射量的波動(dòng)性比手動(dòng)注射時(shí)要小。統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)，借助輔助裝置的注射具有更優(yōu)的一致性。該設(shè)備的潛在優(yōu)勢(shì)是多方面的：通過(guò)改進(jìn)注射過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，注射輔助裝置可通過(guò)減少劑量誤差來(lái)提高患者安全性，同時(shí)還有望縮短操作時(shí)間，使患者和臨床醫(yī)生雙雙受益。
格雷斯海姆致力于與該領(lǐng)域?qū)＜揖o密合作，以確保最終產(chǎn)品符合最高的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)12。未來(lái)開發(fā)步驟包括進(jìn)一步測(cè)試，以優(yōu)化裝置設(shè)計(jì)并驗(yàn)證其在實(shí)際環(huán)境中的性能表現(xiàn)。該研究項(xiàng)目目前仍在進(jìn)行中，下一階段的研究成果也已獲采納。
結(jié)論
IVI 是眼科十分重要的治療手段，但在確保給藥的精確性、安全性和高效性方面仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在要求較高的視網(wǎng)膜疾病治療中。格雷斯海姆(Gerresheimer)始終致力于以患者和用戶為中心的創(chuàng)新，不斷識(shí)別并滿足尚未解決的需求。通過(guò)這一方式，公司始終走在玻璃體內(nèi)藥物遞送解決方案的前沿，助力醫(yī)療專業(yè)人員，為患者實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。
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